سیستم ایمنی ذاتی
در این مبحث با اجزا و عملکرد سیستم ایمنی ذاتی آشنا خواهیم شد و به معرفی ابزارهای و سلولهای اصلی آن می‌پردازیم.
سیستم ایمنی بدن انسان
در تعریف ساده، سیستم ایمنی را شبیه به ارتشی میدانیم که برای دفاع دو بازو اصلی دارد:
1 . ایمنی ذاتی (immunity innate)
2 .ایمنی اکتسابی (immunity adaptive)
خصوصیات پاسخ ایمنی ذاتی
✔سلولهای غیر اختصاصی وجود دارد که افتراقی بین پاتوژن های مختلف قائل نمیشوند.
✔پاسخ های سریع در حد چند دقیقه تا چند ساعت است.
✔همچنین پاسخ های memory یا حافظه ایمنی وجود ندارد، به این منظور که معمولا پاسخ های یکسانی در برخورد های متوالی با یک پاتوژن داده میشود و اینکه اولین یا چندمین برخورده میزبان با پاتوژن است، در نوع و شدت پاسخ تفاوتی ایجاد نمی‌کند.
اجزای تشکیل دهنده سیستم ایمنی ذاتی
در بخش اجزای تشکیل دهنده سیستم ایمنی ذاتی، سد های شیمیایی(barriers chemical) و در مقابل سد های فیزیکی وجود دارند.
+ سد های شیمیایی
در بخش سدهای شیمیایی، لیزوزیم (lysozyme) اشک چشم برای استریل کردن ناحیه چشم و pH پایین و اسیدی را برای حذف پاتوژن های خوراکی عنوان میکند.
+ سد های فیزیکی
در بخش سدهای فیزیکی، سد اپیتلیوم (barriers epithelial) در سطح پوست و سطوح مخاطی به عنوان سد فیزیکی اصلی در برابر ورود عوامل پاتوژن و عفونی مطرح میشود.
علاوه بر این، مژک‌ها در سطح لایه‌ی پوششی دستگاه تنفس، گوارش و سیستم ادراری-تناسلی وجود دارد و سلولهای اپیتلیال در این نواحی ماده‌ای لزج، به نام مخاط را ترشح میکنند که در واقع ترشحات چسبنده‌ای هستند و غنی از گلیکوپروتئینی به نام موسین می‌باشند.
این مخاط ترشح شده از سلولهای اپیتلیال، در کنار حرکت دائمی مژک‌ها این نواحی جریان ثابتی از این مواد چسبنده را در دستگاه تنفسی، گوارش و سیستم ادراری-تناسلی ایجاد میکنند و باعث ممانعت از ورود به نواحی زیرین و خارج کردن عامل پاتوژن از بدن میشود.
+ سلولهای سیستم ایمنی ذاتی
اگر پاتوژنی از سطوح ذکر شده فیزیکی و شیمیایی رد شود و بتواند وارد لایه های زیرین شود، برخورد این پاتوژن با سلولهای سیستم ایمنی ذاتی اتفاق خواهد افتاد.
نماینده مهم این سلول‌ها ماکروفاژها هستند که به عنوان زباله‌دان سلولی و اجزا بیگانه شناخته میشوند. در حقیقت ماکروفاژ ها با بلع سلولهای مرده باعث تجزیه و با در اختیار قراردادن اجزا این سلول ها، منجر به ساخت سلولهای جدید میشوند و در کنار آن با بلع پاتوژنها باعث شناسایی سریع تر پاتوژنها چند دقیقه پس از ورودشان به بدن اتفاق میافتد.
این سلول‌ها را به عنوان بیگانه خوارهای اصلی سیستم ایمنی ذاتی عنوان کنند. در واقع ماکروفاژها و سایر سلولهای سیستم ایمنی ذاتی به واسطه مولکول‌های شناساگر سطحی و غشایی که دارند باعث شناسایی سریع پاتوژنها در عرض چند دقیقه پس از ورود به بدن میشوند.
یعنی:
(PAMPs(patterns molecular associated Pathogen
توجه کنید که این گیرنده های سطحی به صورت کلی تفاوتی میان پاتوژن های مختلف قائل نمیشوند و فقط بین سلول های خودی و غیرخودی(بیگانه) افتراق قائل میشوند. این افتراق حاصل شناسایی اجزای مولکولی بر سطح یا درون پاتوژنها است که در سطح سلولهای خودی میزبان حضور ندارند. این الگوهای مولکولی خاص در سطح پاتوژنها با نام PAMPs است.
از معروف ترین PAMP ها:
اجزای دیواره باکتریایی یعنی پپتیدوگلیکان ها، لیپو پلی ساکارید ها(LPS -در سطح باکتری های گرم منفی)، لیپوتیکوئیک اسید(acid lipoteichoic -در سطح باکتری های گرم مثبت)،
اجزای دیواره قارچ ها و Mannan کربوهیدرات غالب و اصلی در دیواره قارچ ها و پروتئین Flagella .
در رابطه با ویروس ها غالباً اسید نوکلئیک ویروسی را به عنوان PAMP اصلی در شناسایی این پاتوژنها بشمار می‌آوریم و RNA و DNA ویروسی را در شکل های مختلف شاهد هستیم.
گیرنده های شناسایی الگو (PRRs)
این اجزا و الگوهای مولکولی مشترک میکروب ها توسط رسپتورهای با نام recognition Pattern
(PRRs(receptors یا رسپتورهای شناسایی کننده الگو، شناسایی میشوند که بر سطح سلول های مختلف سیستم ایمنی ذاتی از جمله: ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها، ائوزینوفیل‌ها، بازوفیل‌ها، mast cell ها حضور دارند.
دسته بندی های مختلفی برای PRR ها در کتاب و رفرنس های مختلف وجود دارد و در اینجا ما به دو دسته کلی تقسیم بندی میکنیم:
- PRR های فاگوسیتیک
- PRR های سیگنالینگ
PRRهای فاگوسیتیک
PRRهای فاگوسیتیک که در واقع به PAMPها متصل میشوند و باعث فاگوسیت آنها توسط سلولهای فاگوسیت‌کننده ایمنی ذاتی میشود. این PRRها در القای مسیرهای سیگنالینگ پایین دست و ترشح سایتوکاین ها نقش مستقیمی را ایفا نمی‌کنند.
برای مثال زمانی که سلول فاگوسیتوز کننده که یکی از ابزارهای اصلی سلول ایمنی ذاتی است تعداد معمولی از پاتوژن ها را در اطراف خودش توسط PRRهای فاگوسیتیک شناسایی کند، فعال میشود.
در ادامه بلع پاتوژن(Ingestion) را به دنبال تغییر در اسکلت سلولی و غشایی ماکروفاژ خواهیم داشت که نتیجه آن ورود پاتوژن در قالب اندامکی به نام فاگوزوم(phagosome)به فضای درون سلول میشود.
در ادامه ادغام فاگوزوم را با اندامک های لیزوزومی که غنی از آنزیم های میکروب کش هستند را داریم و باعث تشکیل اندامکی به نام فاگولیزوزوم (phagoLysosome)میشود. اندامک های فاگولیزوزوم مکانیسم اصلی میکروب کشی پاتوژن های مختلف در سلول های فاگوسیتیک کننده را دارا می‌باشند.
فاگولیزوزوم
فاگولیزوزوم فاگوسیتوز کننده ها حاوی دو دسته گرانول اصلی جهت مقابله با عوامل بیگانه است.
1) granules specific: بیشتر گرانول ها را تشکیل میدهند. تقدم اثر و فعالیت را دارند. محتوی proteases و hydrolases بسیاری هستند و فعالیت آنها معمولاً در pH خنثی است. آنزیم‌های لیزوزیم و کالژناز به عنوان پروتئازها و هیدروالز های اصلی این گرانول به شمار میآید. زمانی که شروع تخریب پاتوژن به واسطه این گرانول ها را داشته باشیم، در فاگولیزوزوم آزاد شدن یونهای مثبت و در ادامه کاهش pH و اسیدی شدن pH را شاهد هستیم.
2)گرانول های آزروفیلیک: pH اسیدی برای شروع فعالیت آنزیم‌های گرانولهای آزروفیلیک مناسب است. گرانول های azurophilic عملکرد ثانویه را در فاگولیزوزوم دارند.
این گرانول ها غنی از هیدروالز هایی مانند G cathepsin و آنزیم‌های اکسیداتیو مانند میلوپراکسیداز(myeloperoxidase یا MPO) هستند.
میلوپراکسیداز را به عنوان آنزیم شاخص گرانولهای آزروفیلیک بشمار میآورند.
نکته کلیدی آن است که آنزیم های گرانول های آزروفیلیک فعالیت اپتیمومشان را در PH پایین و اسیدی انجام میدهند.
در مجموع تمام فعالیت این گرانول‌ها و آنزیم های آنها در نهایت باعث تخریب 2 درصد از پاتوژن ها درون ماکروفاژها میشود.
انفجار تنفسی یا انفجار اکسیداتیو
اما ۹۸ درصد باقی مانده و در واقع عمده‌ی تخریب پاتوژن ها به واسطه مکانیسمی به نام انفجار تنفسی یا انفجار اکسیداتیو (burst respiratory or oxidative) است که منجر به تخریب انفجاری و شدید فاگولیزوزوم های حاوی پاتوژن و در اکثر اوقات خود ماکروفاژ، حاوی پاتوژن میشود.
فاگوسیت‌کننده ها(ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها هستند) توانایی انفجار تنفسی و تخریب به واسطه آن را دارند. نوتروفیل ها در حذف میکروب به این واسطه حتی قوی تر از ماکروفاژها نیز عمل میکنند.
تا اینجا حالتی گفته شد تعداد معمولی از پاتوژن ها را در اطراف سلول های فاگوسیتوز کننده داشتیم و سلول فاگوسیتوز کننده توسط PRR های فاگوسیتیک سطح خودش تحریک و فعال میشود و به واسطه بلع پاتوژن های اطراف خودش باعث محدود کردن عفونت در موضع ورود میشود.
signaling PRRs
در حالتی که تعداد زیادی پاتوژن در اطراف ماکروفاژ و سلول های فاگوسیتوز کننده ایمنی ذاتی داشته باشیم، در این حالت سلول های فاگوسیتوز کننده حاضر در موضع، به طریقی باید فعال و تحریک شوند که بتوانند پیام های کمکی و درخواست کمک و فراخوانی را به دیگر سلول های ایمنی برساند. در حقیقت در این جا تحریک شدن به واسطه PRRs Signaling را داریم که البته در کنار فعالیت PRRs Phagocytic که ذکر شد، اتفاق میافتد.
تحریک به واسطه PRRs Signaling باعث درخواست فراخوانی دیگر سلولهای سیستم ایمنی به موضع ورود پاتوژنها میشود. این فراخوانی از طریق تولید و ترشح فاکتورهایی که سایتوکاین نامیده میشوند، انجام میشود سایتوکاینها، پروتئینهای ترشحی کوچکی جهت ارتباط بین سلولهای سیستم ایمنی تولید و ترشح میشوند.
مهمترین و معروف ترین گروه PRRs سیگنالینگ به نام (receptor Like-Toll(TLRs عنوان میشود.
TLRs
TLRها در واقع تک زنجیره های پلی پپتیدی هستند که بصورت همو یا هترودایمر در سطح و درون سلول دیده میشوند و علاوه بر تمام لکوسیت ها در سطح سلول های اپیتلیال پوششی و اندوتلیال عروق نیز بارز میشود.
در یک دسته TLR های 1 ،2 ،4 ،5 و 6 را به عنوان TLR های سطح سلول شناخته میشوند که به واسطه شناسایی و اتصال به PAMPهای سطح پاتوژن ها یعنی پپتیدوگلیکان ها، لیپوپلی ساکارید ها و فلاژلین پیام و سیگنالینگ درون سلولی را انجام میدهند.
در دسته دیگر TLR های 3 ،7 ،۸ و ۹ را به عنوان TLR های درون سلولی شناخته میشوند که وظیفه شناسایی و اتصال به PAMP های درون سلولی پاتوژن هایی که معروفترین آنها RNA تک رشته یا دو رشته‌ای ویروسی است را برعهده دارند.
نتیجه فعال شدن TLR ها: نتیجه عمده، فعال شدن فاکتور نسخهبرداری بسیار مهمی به نام KB-NF است که تولید و ترشح سایتوکاینهای التهابی یعنی اینترلوکین یک بتا)1B-IL )و a-TNF و اینترلوکین 6( 6-IL )را القا میکند.
تولید سایتوکاین های التهابی باعث Vasodilation یا اتساع عروق و فراخوانی گستردهی لکوسیت ها و تب (Fever)میشود، در مجموع تولید سایتوکاین های التهابی از این مسیر، باعث القای پاسخ های التهابی میشود.
زمانی که پاتوژن درون سلولی را داشته باشیم، عالوه بر مسیر ذکر شده، القاء رونویسی از ژن های اینترفرون های تایپ 1(اینترفرون αوβ) را داریم که همان طور که از نامشان مشخص است با فعالیت تکثیری ویروس Interfere یا تداخل میکنند. پس ما در این حالت القای پاسخ های ضد ویروسی را در کنار پاسخ های ضد التهابی به واسطه فعال شدن TLR ها خواهیم داشت.
مرور و جمع بندی مطالب گفته شده:
سلول های فاگوسیتوزکننده را به عنوان سلولهای اصلی پاسخ ایمنی ذاتی میشناسیم و گفتیم که به واسطه
PAMPs)Pathogen associated molecular patterns) و Pattern recognition receptors (PRRs) یا الگوهای میکروبی وابسته به پاتوژن ها را شناسایی میکنند.
دو دسته کلی برای PRR ها مطرح شد:
- Phagocytic PRRs
- Signaling PRRs
PRRs Phagocytic گروهی بودند که به بلع پاتوژن ها توسط فاگوسیتوز کننده ها(ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها)کمک می‌کردند و باعث تخریب به واسطه گرانولهای اختصاصی، آزروفیلیک و مسیر انفجار تنفسی در فاگولیزوزوم این سلول‌ها میشدند.
S signaling گروهی بودند که شاخص آنها TLR ها بود و تیپ های مختلف آن توانایی شناسایی PAMPهای غشایی درون سلول را داشتند که در نهایت باعث القای تولید سایتوکاین هایی میشدند که باعث فراخوانی دیگر سلولهای سیستم ایمنی به موضع عفونت یا محل ورود پاتوژنها میشدند و در ادامه تلاش میشود به واسطه همکاری با دیگر سلولهای سیستم ایمنی، محدود کردن عامل عفونی یا بیگانه اتفاق بیفتد.
بسیار عالی