واکسن RNA(mRNA): از تاریخچه تا مکانیسم عمل آن

تاریخچه‌ای از علم RNA واکسن

اصطلاح و ایده “RNA به عنوان یک دارو” برای اولین بار در سال 1989، توسط رابرت مالون و فلگنر در یکی از مطالعات مشترک آنها شرح داده شد. سپس در سال 1990، Jon A. Wolff ، Robert W Malone ایده داروهای اسید نوکلئیکی رمزگذاری شده را با تزریق مستقیم IVT mRNA یا DNA پلاسمید (pDNA) به عضله اسکلتی موش، آزمایش کرد. این مطالعات اولین مدارکی بودند که mRNA در نسخه آزمایشگاهی (IVT) رونویسی می تواند اطلاعات ژنتیکی را برای تولید پروتئین در بافت سلول زنده ارائه دهد.

در سال 1993، مارتینون نشان داد که با liposome-encapsulated RNA می تواند سلولهای T را در داخل بدن تحریک کند، و در سال 1994، ژو و برگلوند اولین شواهد مبنی بر استفاده از RNA به عنوان واکسن برای تحریک پاسخ ایمنی هومورال و سلولی در برابر پاتوژن منتشر کردند.

مکانیسم عملکرد RNA واکسن:

هدف از واکسیناسیون تحریک سیستم ایمنی اکتسابی(adaptive system) برای تولید آنتی بادی علیه پاتوژن های خاص، بدون مواجهه مستقیم فرد به آن پاتوژن می باشد. RNA واکسن ها به روشی متفاوت نسبت به واکسن های سنتی عمل می کنند. واکسن های سنتی با تزریق آنتی ژن های پاتوژن یا پاتوژن ضعیف شده (پاتوژن ضعیف یا بی خطر) سیستم ایمنی هومورال را تحریک می کنند.

در مقابل، RNA واکسن ها یک رشته از توالی RNA(mRNA) پاتوژن را به فرد واکسینه شده وارد می کنند. این قطعات mRNA توسط سلولهای دندریتیک (apc ها= سلول های عرضه کننده) طی فرآیند فاگوسیتوز جذب می شود. دندریتیک سل ها از ریبوزوم خود برای خواندن و ترجمه کدون های mRNA و تولید آنتی ژن های پاتوژنی که mRNA رمز می‌کند، استفاده می‌کنند.

اگرچه سلولهای غیر ایمنی نیز می توانند به طور بالقوه mRNA واکسن را جذب کنند اما سلول‌های دندریتیک خیلی راحت تر mRNA را جذب می کنند و بهتر سیستم ایمنی را تحریک می کنند.

هنگامی که آنتی ژن های پاتوژن توسط سلول میزبان تولید می شوند، روند طبیعی و معمول سیستم ایمنی اکتسابی ادامه می یابد. در واقع آنتی ژن های پاتوژنی توسط مولکول های MHC کلاس I و II در غدد لنفاوی، به سلول های T و سلول های B ارائه می شود(پرزنت می شوند). در نهایت منجر به فعال شدن سیستم ایمنی اکتسابی می شود و سلول های خاطره ایی و آنتی بادی اختصاصی علیه آنتی ژن های آن پاتوژن تولید می‌شود.

معرفی و بررسی سه نوع کلی RNA واکسن:

• Non-replicating mRNA:

ساده ترین نوع RNA واکسن محسوب می شود که رشته mRNA حاوی کدون های کد کننده آنتی ژن پاتوژن، بسته بندی شده(packaged) و به بدن تزریق(delivered) می شود. در آنجا توسط سلولهای بدن گرفته می‌شود تا آنتی ژن پاتوژن تولید شود.

• In vivo self-replicating mRNA:

رشته mRNA پاتوژن همراه رشته های RNA اضافی بسته بندی(packaged) می شود تا پس از قرار گرفتن واکسن در داخل سلول، کپی(replicat) شود. این بدان معنی است که مقادیر بیشتری آنتی ژن از مقدار کمتری از واکسن ساخته می شود.

• In vitro dendritic cell non-replicating mRNA vaccine:

دندریتیک سل ها، سلول های سیستم ایمنی هستند که در ایجاد پاسخ سیستم ایمنی اکتسابی بدن بسیار موثر هستند. این سلول ها از خون فرد استخراج می شوند، با واکسن RNA ترانسفکت می شوند ، سپس برای تحریک سیستم ایمنی به بدن بیمار برگردانده می شوند.

مزایای RNA واکسن ها نسبت به واکسن های معمولی

مزیت استفاده از mRNA برای تولید آنتی ژن در سلولهای میزبان این است که تولید mRNA برای سازندگان واکسن بسیار ساده تر از پروتئین های آنتی ژن یا ویروس ضعیف شده است.

مزیت دیگر سرعت طراحی و تولید است. Moderna واکسن mRNA-1273 خود را برای COVID-19 طی مدت دو روز طراحی کرد. یکی دیگر از مزایای واکسن های RNA این است که از آنجا که آنتی ژن ها در داخل سلول تولید می شوند، ایمنی سلولی و همچنین ایمنی هومورال را تحریک می کنند.

امن(safe): واکسن های RNA از اجزاء پاتوژن ها یا پاتوژن غیرفعال ساخته نمی‌شوند، بنابراین غیر عفونی هستند. RNA خود را در ژنوم میزبان ادغام نمی‌کند و رشته RNA در واکسن پس از ساخت پروتئین تخریب می‌شود.

عملکرد بالا: نتایج اولیه آزمایش بالینی نشان می دهد که این واکسن ها پاسخ ایمنی قابل اعتمادی ایجاد می کنند و توسط افراد سالم تحمل می شوند و عوارض جانبی کمی دارند.

فرآیند تولید: واکسن ها را می توان با سرعت بیشتری در آزمایشگاه طی فرآیندی که می‌توان استاندارد تولید کرد، که پاسخ دهی به شیوع های جدید را بهبود می‌بخشد.

عوارض جانبی و ریسک فاکتور:

افرادی که مستعد واکنش خود ایمنی هستند ممکن است واکنش نامطلوبی به RNA واکسن‌ها داشته باشند. رشته های mRNA موجود در واکسن ممکن است پاسخ ایمنی ناخواسته ایجاد کند.

در آزمایشات واکسن RNA جدید COVID-19 اثرات واکنش زا قوی اما گذرا گزارش شده است. بیشتر افراد عوارض جانبی شدیدی را تجربه نمی‌کنند که شامل تب و خستگی است.(عوارض جانبی شدید به مواردی گفته می شود که از فعالیت روزانه جلوگیری می‌کنند.)

نحوه نگهداری و ذخیره سازی

از آنجا که mRNA شکننده است، برخی از واکسن ها باید در دمای بسیار پایین نگهداری شوند تا از تخریب آن جلوگیری شود. برای مثال واکسن mRNA Pfizer – BioNTech BNT162b2 باید بین −80 تا −60 درجه سانتیگراد (−112 تا −76 درجه فارنهایت) نگه داشته شود. Moderna می گوید واکسن mRNA-1273 آنها را می توان بین −25 تا −15 درجه سانتیگراد (−13 و 5 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. البته چندین پلتفرم در حال مطالعه است که ممکن است امکان ذخیره سازی در دماهای بالاتر را فراهم کند.

منابع:

https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243

http://dx.doi.org/10.2310/6650.2002.33415

https://dx.doi.org/10.1038%2Fnrd.2017.243

https://www.youtube.com/watch?v=WOvvyqJ-vwo