عفونت قارچی اسپرژیلوزیس

یک بیماری قارچی فرصت طلب(قارچ پرسلولی) ھست که توسط گونه‌ھای مختلف یک ساپروفیت به نام آسپرژیلوس ایجاد می‌شود.

آسپرژیلوس‌ھا می‌توانند ھم در انسان و ھم در حیوانات بیماری ایجاد کنند. تا بحال بیش از 900 گونه از آسپرژیلوس شناسایی شده که تعداد محدودی از این گونه‌ها برای انسان و حتی حیوان بیماری زا ھستند.

گونه‌ھایی که می‌توانیم نام ببریم از بابت اھمیت شان در بیمارزایی می توانیم از A.fumigatus و A.flavus و A.niger نام ببریم.

آسپرژیلوس در طبیعت با تجزیه مواد آلی به مواد معدنی، ترکیبات را دوباره وارد چرخه اکوسیستم میکند، Recycling می‌کنند. یعنی ترکیبات معدنی مثل کربن و نیتروژن را از مواد آلی بیرون می‌کشند و در اختیار تولیدکنندگان(مانند گیاهان و سایر تولید کنندگان) قرار می‌دھد.

کنیدی(conidi)این قارچ‌ھا حدود 2-3 میکرون ھست بخاطر اندازه کوچکی که این کنیدی ها دارند و می‌توانند به راحتی از دست سیستم ایمنی غیر اختصاصی دستگاه تنفس عبور کنند و در ریه جای‌گیری کنند و اگر فرد مستعد بیماری باشد در آن فرد بیماری ایجاد کنند.

آسپرژیلوزیس یک عفونت بیمارستانی یا Nosocomial infection است.

برای ایجاد بیماری آسپرژیلوزیس به یک سری شرایط مستعد کننده و بیماری ھای زمینه ای وجود دارد، از جمله:

• بیماری cystic fibrosis
• بیمارانی که سیستم ایمنی بدنشان سرکوب شده (Immune compromise)
• بیمارانی که دچار آسمAtopic ھستند(ژنتیکی آسم دارند)
• بیمارانی که بدخیمی خونی دارند (Hematological patients)

بیماری آسپرژیلوزیس و سایر بیماری های قارچی فرصت طلب در حال افزایش ھستند به دو دلیل:

1) تشخیص بیماری تقویت شده. قبلا به راحتی نمیتوانستند بیماری را تشخیص دھند ولی امروزه با تکنیک‌هایی که وجود دارد بیماری را به راحتی تشخیص می‌دھند و به این طریق منجر شده که موارد گزارش شده افزایش پیدا کند.

2. antifungal therapy. بعضی از بیماری‌ھای نوپدید یا نوظهور به شدت افزایش پیدا کرده‌اند از جمله سرطان‌ھا، بیماری‌ھایی که سیستم ایمنی را درگیر میکند و بیمار مجبور می‌شود داروھای سرکوبگر سیستم ایمنی بخورد، جراحی‌ھای بزرگ مثل قلب، اینھا ھمگی زمینه ساز ابتلا به بیماری آسپرژیلوزیس و سایر بیماری های قارچی ھستند.

بنابراین روز به روز این بیماری ھای فرصت طلب بخصوص آسپرژیلوزیس در حال افزایش ھستند.

متاسفانه داروھای قوی و مناسبی ھم که بطور عموم در دسترس تمام بیماران وجود داشته باشد وجود ندارد، به این دلیل که خب به ھر حال آسپرژیلوس یک یوکاریوت است پس هر دارویی که بر روی آسپرژیلوس اثر بگذارد میتواند بر روی سلول‌ھای میزبان ھم اثر بگذارد و عوارض جانبی شدیدی برای بیمار داشته باشد. اخیرا داروھایی که وارد بازار شده یا بر روی آن در مراکز تحقیقاتی درحال تحقیق و کار ھستند به طور اختصاصی بر روی قسمت‌ھایی از قارچ کار می‌کند که ھیچ شباھتی با سلول‌ھای انسانی ندارند. مثلا روی دیواره سلولی قارچ، داروھایی ھستند که بر روی دیواره سلولی قارچ اثر می‌گذارند ولی متاسفانه قیمت بالایی دارند و به راحتی در دسترس بیماران نیست.

دلیل دیگری که داروھای ضد قارچی قوی تا به حال وجود نداشته این است که بیماری‌ھای قارچی، بیماری‌ھایی با پیش آگهی نسبتا خوب یا نسبتا ملایمی ھستند. مفهومش این است که اگر یک بیمار به آسپرژیلوزیس مبتلا شد، فقط خودش درگیر شده و کس دیگری را درگیر نمیکند(بفرد دیگر منتقل نمی‌شود) ھم اینکه احتمال دارد بیمار بھبود پیدا کند. اما بیماری‎‌ھای باکتریایی مثل سل، وبا  ھم میتوانند در جامعه انتقال پیدا کنند و ھم اینکه اگر کسی مبتلا شد به راحتی بهبودی حاصل نمی‌شود.

بنابراین محققین بیشتر به سمت داروھای ضد باکتریایی تمایل داشتند و تحقیق می‌کردند ولی خب امروزه با توجه به افزایش موارد ابتلا به آسپرژیلوزیس و سایر بیماری ها قارچی،  داروھای ضد قارچی ھم در حال توسعه ھستند.

آسپرژیلوزیس به اشکال مختلفی دیده میشود که شامل:

1. فرم آلرژیک
2. فرم ریوی (pulmonary)
3. فرم پوستی (cutaneous)
4. فرم منتشره (disseminated)
5. فرم متفرقه (miscellaneous)
6. فرم بیماری حاصل از کادر پزشکی(iatrogenic)

1. فرم آلرژیک(Allergic):

به 3 شکل دیده میشود:

• Asthma آسم
• ABPA= Allergic Broncho Pulmonary Aspergillosis آبپا
• Alveolitis

دو مورد اول با افزایش IgE و ائوزینوفیل ھمراه ھست و فرم Alveolitis یک ازدیاد حساسیت تیپ 3 ھست .

نگاهی تخصصی تر: بیماری ھای آلرژیک قارچی یک اصطلاح عمومی و کلی ھست و بهتر است از ازدیاد حساسیتHypersensitivity نام ببریم تا آلرژیک. چون ھمانطور که میدانیم آلرژیک تیپ 1 ازدیاد حساسیت ھست ولی میبینیم که اینجا Alveolitis ازدیاد حساسیت تیپ 3 ھست و زیرمجموعه فرم آلرژیک معرفی شده. یعنی بهتر است بنویسیم Hypersensitivity.

2.فرم ریوی

به دو شکل مهاجم(Invasive) و غیرمهاجم(Non invasive) دیده می‌شود.

• فرم مهاجم

+ در بیماران مبتلا به سرطان خون از نوع Lymphoma و Leukemia (لوسمی)ھست.

+ یک عفونت ثانویه ھست.

عفونت ثانویه، دو معنی میدھد. معنی اول این که قبلا یک بیماری در بدن ایجاد شده و قارچ به آن اضافه شده. مثلا بیمار به سل مبتلا شده در ریه یک حفره ایجاد شده قارچ در آن حفره قرار گرفته و به صورت ثانویه ایجاد بیماری میکند.
حالت دوم این است که قارچ وارد ریه شده محل ورودش ریه بوده یا یک قسمت دیگر که معمولا محل ورود ریه بوده بعد از ریه حمله کرده به سایر ارگان ھای بدن مثلا در پوست رفته بنابراین گفته میشود بیماری آسپرژیلوزیس در پوست ثانویه بوده یعنی قارچ اول در ریه قرار داشته و بعد به پوست رفته و در آنجا قرار گرفته و به صورت ثانویه در پوست بیماری ایجاد کرده . اینجا از تعریف اول تبعیت میکند یعنی بیمار سرطان داشته و قارچ به آن سرطان اضافه شده.
+ قارچ تمایل دارد به عروق خونی حمله کند.

آنجا باعث انسداد عروق می‌شوند در نتیجه باعث سکته و مرگ بیمار می‌شوند به خصوص اگر این عروق خونی در اندام‌ھای حیاتی بدن باشد.

• فرم غیر مهاجم

فرم غیر مهاجم به این صورت ھست که قبلا یک حفره یاcavity در ریه ایجاد شده مثل بیماری سل که میتواند یکcavity ایجاد کند، بنابراین قارچ در این حفره قرار میگیردcolonization انجام میدهد یک توپ قارچی یا fungus ball ایجاد می‌کند که اصطلاحا به آنaspergilloma گفته می شود.
آسپرژیلوما یعنی یک توده آسپرژیلوسی که در ریه ایجاد میشود (oma یعنی توده) . علامت این بیماری وجود خلط خونی ھست.aspergilloma در ریه ایجاد میشود، در ارگان‌های دیگر بدن هم ایجاد میشود. اینfungus ball هم فقط مختص آسپرژیلوس نیست ، موکور هم که میتواند باعث زایگومایکوزیس شود یا رایزوپوس هم میتوانند این توپ قارچی را درریه یا سایر ارگان ھایی که آلوده کرده اند ایجاد کنند.

فرم پوستی یا cutaneous:

یک فرم نادر ھست. هم به صورت اولیه ھست هم به صورت ثانویه . اولیه یعنی قارچ مستقیم روی پوست قرار گرفته و بیماری ایجاد کرده میتوانیم ازonychomycosis (عفونت قارچی ناخن – عفونت قارچی غیر درماتوفیتی در ناخن که هم ساپروفیت ھا و هم مخمرھا میتوانند در ناخن بیماری ایجاد کنند ) نام ببریم . بنابراینonychomycosis یک عفونت قارچی ھست که توسط آسپرژیلوس و سایر قارچ ھا ایجاد میشود و در این حالت اولیه محسوب میشود . درضمن کسانی که دچار سوختگی شدید شده اند وکسانی که سیستم ایمنی آنھا سرکوب شدimmune compromised ھستند ، قارچ بطور اولیه روی پوست قرار میگیرد و میتواند باعث ایجاد بیماری روی پوست شود . فرم ثانویه یاsecondary در حالتی است که قارچ وارد ریه شده و از ریه انتشار پیدا کرده و در پوست علایم بیماری ظاھر شده.

فرم منتشره(disseminated)

می‌تواند مغز و سایر ارگان‌ھای حیاتی بدن را درگیر کند.

فرم متفرقه یا فرم گوناگون:

میتوانیم از otomycosis یا عفونت قارچی گوش خارجی، keratomycosis یا عفونت قارچی قرنیه چشم و sinusitis نام ببریم. قارچها بخصوص آسپرژیلوس‌ھا می‌توانند سینوزیت ایجاد کنند.

فرم بیماری حاصل از کادر پزشکی یا iatrogenic:

پزشکان، پرستاران، کادر آزمایشگاھی، نیروھای خدماتی که وسایل بیمار را تمیز می‌کنند، ھمه این افراد می‌توانند باعث ایجاد بیماری در فرد بستری شده در بیمارستان بشوند.

مواد و وسایلی که استفاده می‌شود مثل گاز، پنبه، باند، ممکن است آلوده  باشد، دستگاه ھایی که استفاده میشوند مثل تھویه یا ونتیلاتور می‌توانند باعث آلودگی شوند. aero cell ھایی که درھوا وجود دارند میتوانند باعث آلودگی بیمار شوند.

پاتوژنز یا بیماری‌زایی آسپرژیلوس:

آسپرژیلوس ھا برای اینکه قادر باشند در بدن انسان بیماری ایجاد کنند فاکتورھای متعددی دارند؛ از جمله:

1. دیواره سلولی یاcell wall
2. ملانین یا ھمان رنگدانه
3. متابولیت ھای قارچیfungal metabolites
4. آنزیمsuper oxide dismutase
5. آنزیم کاتالاز

دیواره سلولی:

+یکinterface یا حد فاصل ھست که باعث میشود محتویات قارچ ازمحیط اطراف جدا باشد.

+دیواره سلولی حاوی آنتی ژن ھا و آنزیم ھای حیاتی برای قارچ ھست.

+باعث محافظت از قارچ میشود.

+ هم در کنیدی قارچ دیده میشود و هم در ھایف قارچ.

ترکیباتی که در دیواره سلولی قارچ دیده میشود شامل:

1. بتا 1به 3 گلوکان
2. گالاکتومانان
3. کیتین

این ھا پلی ساکاریدھای غالب موجود در دیواره سلولی آسپرژیلوس‌ھا ھستند.

نقش هایی دیواره سلولی که برعهده دارد:

1. باعثprotection یا محافظت قارچ در پلی مورفونوکلوئرھا (PMN) می‌شود.
2. حاوی آنزیم ھایی مثل کاتالاز ھست که بسیار برای حیات و بقای قارچ الزامی ھست.
3. حاوی آنتی ژن ھای مختلف قارچ ھست از جمله گالاکتومانان و بتا1به 3 گلوکان.

گالاکتومانان:

یک آنتی ژن اختصاصی برای آسپرژیلوس fumigatus ھست. قارچ این آنتی ژن را مرتب آزاد میکند، بنابراین قابل ردیابی درمایعات بدن ھست از جمله سرم، ادرار وBAL “Broncho Alveolar Lavage” محلول حاصل از شستشوی آلوئول‌ها که اگر این نمونه گرفته شود یعنیBAL گرفته شود و بیمار به آسپرژیلوزیس مبتلا باشد حتما میتوانند از طریقMonoclonal Ab ھایی که علیه آنتی ژن گالاکتومانان ایجاد شده، این آنتی ژن را درBAL ردیابی کنند و به بیماری پی ببرند. مهمترین و قطعی ترین نمونه، نمونهBAL ھست ولی خب گرفتن این نمونه سخت ھست ، حتما باید توسط متخصصین ریه ای این کار انجام شود و در اتاق عمل. اما نمونه ھای سرم و ادرار راحت تر بدست می‌آید و نسبت بهBAL قدرت تشخیصی کمتری در سرم و ادرار وجود دارد و هم اینکه بعد ازBAL مثبت میشوند یعنی اول آنتی ژن درBAL دیتکت میشود بعد میتوانیم در سرم و ادرار این آنتی ژن را دیتکت کنیم.

متابولیت ھای قارچ:

سمومی ھستند که باعث آسیب وارد کردن به اپیتلیال می‌شوند از جمله: Gliotoxin  fumagilin ، helvolic acid اینھا متابولیت ھایی ھستند که توسط قارچ آسپرژیلوس در بدن رها می‌شوند.

تشخیص آزمایشگاهی:

برای تشخیص آزمایشگاھی بیماری‌ھای قارچی 3 مرحله انجام می‌دھیم. شامل:

1. نمونه‌گیری یا sampling
2. آزمایش مستقیم
3. کشت

در بعضی از بیماری‌ھای قارچی ممکن است کشت نیاز نباشد ولی بهتر است ھر سه مرحله انجام شود.

نمونه‌گیری بر اساس اینکه بیماری در کجا اتفاق افتاده باشد متغیراست، می‌تواند نمونه sputum یا خلط، نمونهBAL، میتواند سرم باشد یا ادرار و سایر قسمت‌ھای بدن، ممکن است بیماری در ناخن ایجاد شده باشد بنابراین از ناخن نمونه می‌گیرند، ممکن است در گوش بیماری ایجاد شده باشد از گوش نمونه گرفته می‌شود، ممکن است بیماری در چشم ایجاد شده باشد از قرنیه چشم نمونه گرفته می‌شود.

آزمایش مستقیم: به ھرحال نمونه را میتوانیم با پتاس 10درصد(10KOH درصد) شفاف کنیم یا اینکه یک رنگ آمیزی بافت شناسی انجام دھیم مثل ھماتوکسیلین ائوزین و به کمک تست الایزا میتوانیم به دنبال آنتی‌ژن‌ھای قارچ در مایعات بدن بگردیم. در نمونه مستقیم زیر میکروسکوپ با بزرگنمایی 10 و نهایتا 40 ما یک ھایف دو شاخه (یک زاویه 45 درجه بین دو شاخه ھایف مشاھده میکنیم) می‌بینیم که اصطلاحا بهش dichotomous گفته می‌شود. این ھایف دوشاخه معرف یک بیماری آسپرژیلوزیس ھست. دیواره عرضی هم وجود دارد. بعضی مواقع ممکن است ساختمان کنیدی‌زایی ھم مشاھده شود که شامل وزیکول، سلول‌ھای زایای کنیدی و کنیدی‌ھا دیده می‌شود.

سرولوژی:
اگر قرار است که سرولوژی انجام شود تست الایزا به کمک آنتی بادی ھست که به دنبال آنتی ژن گالاکتومانان در مایعات بدن بیماریا درBAL میگردند.

درمان:

داروی Amphotricin B یک داروی قویِ ضدقارچی ھست اما متاسفانه عوارض جانبی بالایی دارد ممکن است باعث از کار افتادن کلیه شود. بنابراین بطور مرتب و روزانه فاکتورھای کلیوی چک می‌شود که اگر کلیه در حال از کار افتادن باشد بایستی دارو قطع بشود، اگر قطع نشود کلیه را کامل از کار می اندازد و دیگه برگشت پذیر نیست ولی با قطع دارو کلیه دوباره به حالت قبلی خود برمیگردد و می‌توانیم درمان را ادامه دھیم.
و داروی 5flurocytosin